### 研究内容概述

2025年3月3日，福建医科大学的许建华教授及其团队成员Muhammad Zubair Saleem等在《Drug Resistance Updates》期刊上发表了一项名为“靶向TRAP1依赖的代谢重编程以克服静息期乳腺癌中的多柔比星耐药性”的研究。该研究针对静息期乳腺癌细胞提出了一种双重靶向策略，使用新型HSP90抑制剂C210作为细胞质HSP90（糖酵解）和线粒体TRAP1（OXPHOS）的双重抑制剂，从而阻断癌细胞的代谢补偿网络，有效清除在低氧低糖条件下的静息期乳腺癌细胞。

研究中，作者采用了低氧低糖的培养策略，以模拟实体瘤核心微环境，并在体外建立了TRAP1高表达的静息期乳腺癌细胞模型，验证了这些细胞对多柔比星的耐药性。利用蛋白质组学、代谢组学等方法，作者系统地解析了C210对代谢通路的调控机制，发现其通过同时抑制TRAP1和HSP90α的分子伴侣功能，破坏了本就脆弱的生物能量代谢系统，显著提高了对静息期癌细胞的清除效率。此外，研究也在小鼠移植瘤模型中证实了C210在体内具有相同的抗肿瘤效果及安全性。

**本研究显示，C210通过靶向TRAP1依赖的代谢重编程，为克服乳腺癌耐药性提供了创新性治疗策略**。在此研究中，汉恒生物为作者提供了针对人源TRAP1基因的siRNA，成功敲低了人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中的TRAP1基因表达。

### 研究结果解读

1. **静息状态乳腺癌细胞的DOX耐药性** 在低氧和葡萄糖剥夺条件下，乳腺癌细胞表现出对多柔比星的耐药性，且TRAP1表达升高。研究发现，静息状态的MCF-7和MDA-MB-231细胞中EdU和Ki-67阳性细胞数量显著减少，提示这些细胞进入休眠状态，表现为对DOX的高度耐药性。

2. **C210的促凋亡效果** C210通过靶向线粒体的完整性，降低DOX耐药的静息期乳腺癌细胞活性，诱导细胞凋亡。研究显示，C210对增殖活跃的MCF-7和MDA-MB-231细胞具有诱导凋亡的作用，但在静息期细胞中促凋亡效果更强。这表明C210可能通过诱导线粒体损伤来促进细胞凋亡。

3. **C210对OXPHOS的抑制作用** C210通过抑制TRAP1介导的OXPHOS途径来破坏静息期乳腺癌细胞的生存机制。蛋白质组学分析显示，在低氧低糖条件下，静息期乳腺癌细胞通过上调TRAP1依赖的OXPHOS路径维持生存，而C210的处理显著逆转了这一效应。

4. **C210对ATP生成的影响** C210显著降低静息期MCF-7和MDA-MB-231细胞的线粒体ATP水平，进一步研究显示，通过外源性ATP或腺苷的补充可显著逆转C210对静息期细胞的杀伤作用，表明C210通过阻断线粒体ATP生成来选择性诱导DOX耐药的静息期乳腺癌细胞死亡。

5. **C210的结合机制** C210与HSP90α和TRAP1具有高亲和力，并抑制它们的功能。通过共沉淀实验，研究人员发现C210破坏了HSP90α与PKM2以及TRAP1与SDHB之间的相互作用，从而促使这些客户蛋白解离并通过蛋白酶体降解。

6. **体内实验的结果** 在不同的移植瘤模型中，C210在抑制肿瘤生长方面效果显著，且未引起体重下降。通过饮食干预探索C210对生物能量代谢的影响，发现其能有效靶向肿瘤细胞的代谢特征，抑制乳腺癌细胞的生长，并且安全性良好。

### 结论

本研究显示，新型HSP90α抑制剂C210可以通过抑制HSP90α和TRAP1的分子伴侣功能，干扰肿瘤细胞的糖酵解和OXPHOS路径，破坏其能量代谢并诱导细胞凋亡。相较于增殖期乳腺癌细胞，C210能更有效地清除在低氧低糖条件下对DOX耐药的静息期乳腺癌细胞，为克服静息期乳腺癌细胞的耐药性提供了新的研究方向。研究结果为相关领域的进一步探索奠定了基础。

**人生就是博-尊龙凯时**，我们期待在乳腺癌的治疗领域取得更多进展，为患者带来更多希望。