慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者在早期通常没有明显症状，然而一旦疾病发展到晚期，预后往往极为不良。为了改善这一状况，中国医学科学院和中国协和医科大学中日友好医院的研究团队将目光聚焦于COPD的前期和吸烟阶段。他们发现低氧诱导因子（HIF）-3α能够通过GPx4通路抑制肺泡上皮细胞中的铁死亡，从而有助于COPD的防治。

研究方法和思路

研究团队对36例非吸烟者、吸烟者、COPD前期患者和COPD患者的外周肺组织样本进行了bulkRNA测序，利用Mfuzz算法进行动态分析。此外，采用GSE171541和EpCAM共定位分析来探讨HIF-3α的具体定位，并通过小分子抑制剂和基因敲入小鼠模型研究HIF-3α在COPD病理生理中的作用。

活性氧与HIF-3α的动态变化

在36份肺标本中，研究者使用活性氧（ROS）探针发现，COPD前期阶段的ROS水平显著增加。通过bulkRNA测序，得到了10个相应的基因簇，特别是簇7和簇9在COPD前展现出强烈的信号，与在肺样本中观察到的ROS特征相一致。GO分析进一步表明，簇7在氧化还原过程中更为活跃。

HIF-3α的细胞定位研究

在进一步的研究中，团队利用scRNA-seq数据鉴定了多个细胞类型，并发现HIF-3α在内皮细胞中的表达高度集中，但在COPD相较于对照组并未显著改变。相反，COPD组的上皮细胞中HIF-3α表达明显下调。多细胞系验证显示，HIF-3α在下肺泡和移行性细支气管上皮细胞中强烈表达，而在上气道上皮细胞中无表达。

蛋白质水平的表达变化

进一步的免疫组织化学和西方印迹实验确认，COPD患者肺组织中HIF-3α的蛋白水平显著下降，尤其是在肺泡上皮细胞中。与此相一致，HIF-3α在免疫细胞中水平上升，在内皮细胞和支气管基底细胞则基本不表达。这些发现指出，HIF-3α在COPD中的角色需要被进一步探讨。

HIF-3α与COPD病理的关系

研究者还发现，HIF-3α的过表达可以通过促进GPx4的表达来减轻COPD中肺泡上皮细胞的铁死亡。在小鼠模型中，过表达HIF-3α可显著减缓吸烟后肺功能的下降，表明HIF-3α-GPx4通路在COPD的预防中具有重要作用。

结论与展望

本研究期望通过HIF-3α-GPx4轴的激活来阻止肺泡上皮细胞的铁死亡，从而为COPD的防治提供新的思路和方向。未来的研究将着重于如何优化这一机制，以期为COPD患者提供更为有效的治疗方案。

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